Desenvolvimento de um anticorpo não-competitivo para a proteína de morte celular programada 1 de Homo sapiens (HsPD-1) por meio de métodos computacionais

Abstract

A via da Proteína de Morte Celular Programada 1 (PD-1) e seu Ligante 1 (PD-L1) tem sido identificada como um alvo terapêutico significativo, uma vez que a sua inibição, principalmente por meio de anticorpos monoclonais, desencadeia uma resposta imunológica anticâncer. Nesse contexto, os anticorpos monoclonais têm se destacado como agentes terapêuticos eficazes no tratamento do câncer. Até o momento, sete anticorpos monoclonais foram aprovados pelo FDA para a inibição dessa via específica. No entanto, todos esses inibem pela competição do sítio ativo e apresentam alguns efeitos colaterais indesejados. Diante desse contexto foi proposto por meio de metodologias computacionais desenvolver e propor um novo anticorpo anti-PD1 não competitivo que se ligue a uma região da PD-1 diferente das já utilizada pelos anticorpos atuais. Para isso, foi construído um conjunto de dados de anticorpos naives com estrutura e sequências diversas que serviram como ponto de partida para o processo de triagem por meio de docking molecular. A seleção das melhores poses foi realizada usando funções de pontuação, auxiliada com dinâmica molecular com platôs de temperatura. A pose candidata foi maturada por meio de mutação sítio-dirigida, resultando em um anticorpo com alta estabilidade na região de interesse, confirmada por simulações de dinâmica molecular convencional extensas. A análise via PCA revelou que o anticorpo estabilizou a alça C'D na conformação desejada, a conformação fechada. Esses resultados abrem perspectivas para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas que visam modular a resposta imune pela PD-1.