Metodologia in silico para investigação da presença de atratores de câncer: um estudo de caso para glioblastoma multiforme

Abstract

Apesar dos avanços na compreensão e tratamento, o câncer continua sendo uma das principais causas de mortalidade globalmente. Estudos utilizando dados de sequenciamento de RNA de célula única (scRNA-seq) demonstram a relação entre a heterogeneidade tumoral e um prognóstico ruim. Esta relação pode ser estudada através do conceito de ’atratores de câncer’, estados estáveis emergentes das dinâmicas de redes de regulação gênica (GRN). No entanto, os pipelines atuais de scRNA-seq tipicamente negligenciam a natureza dinâmica essencial para entender o câncer. Além disso, a falta de dados de séries temporais dificulta as investigações, gerando ambiguidades nas definições de subtipos de câncer. Este estudo integra abordagens de sistemas complexos para investigar aspectos dinâmicos do câncer usando dados de scRNA-seq, avançando em direção a aplicações práticas. Utilizando dados de scRNA-seq de Glioblastoma Multiforme (GBM), exploramos a relação entre a agressividade do câncer e a capacidade das células malignas de amostrar o domínio dos atratores de câncer. Associamos o desenvolvimento do estado maligno com dinâmicas de pontos fixos estocásticos, permitindo a estimativa de parâmetros através da aproximação entre médias amostrais e temporais. Com isso, realizamos simulações estocásticas para investigar a (multi)estabilidade e possíveis transições entre subtipos. Adicionalmente, avaliamos a utilização de regiões de confiança para investigar a densidade e presença de atratores ao redor dos centroides. Demonstramos um alinhamento entre os centroides dos dados experimentais e simulados, reforçando a hipótese de estabilidade perto dos centroides, e observamos transições entre atratores, sugerindo uma possível interação entre subtipos. A investigação utilizando regiões de confiança reforçou a presença de atratores e facilitou a investigação dinâmica. Os resultados reforçam nossas hipóteses e demonstram uma potencial verificação complementar de biomarcadores. Embora tenhamos usado nossa abordagem para estudar o GBM, destacamos sua generalidade para outros tipos de câncer e o potencial para o diagnóstico e investigação de potenciais alvos terapêuticos para o câncer.