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Title: Estudo computacional da interação de compostos naftoquinônicos e a enzima DNA topoisomerase IB humana por modelagem comparativa, docking e dinâmica molecular
Other Titles: Computational study on the interaction of naphthoquinone compounds and the human DNA topoisomerose ib enzyme through comparative modeling, docking and molecular dynamics.
Advisor: Paes Silva Junior, Floriano
Members of the board: Caffarena, Ernesto Raul
Sodero, Ana Carolina Rennó
Verli, Hugo
Authors: Silveira, Aline Rossi da
Affilliation: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Vice Direção de Ensino, Informação e Comunicação. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Abstract: As DNA topoisomerases constituem um família de enzimas que desempenham um importante papel nos processos de replicação e atuam na regulação da topologia do DNA, inserindo uma quebra temporária em uma ou em ambas as fitas do DNA. A topoisomerases IB (TopoIB) produz quebras numa cadeia do DNA e permite o giro da cadeia quebrada sobre a cadeia intacta. A TopoIB conserva a energia do rompimento da ligação fosfodiéster, estocando-a na forma de ligação covalente que ocorre entre ela e os grupamentos fosfatos, no ponto de clivagem. Depois ela utiliza essa energia para restaurar a ligação fosfodiéster e selar a quebra. Algumas topoisomerases I podem relaxar super enovelamentos positivos e negativos no DNA. Estas enzimas são potenciais alvos para drogas citotóxicas. Alguns compostos já foram descritos como capazes de interferir na atividade de TopoI. Estes inibidores, chamados poisons, como a camptotecina e seus derivados, são efetivas drogas anticâncer. Outros, como os derivados de naftoquinonas são conhecidos como inibidores catalíticos, já foram descritos como atuantes sobre TopoI por mecanismos diferentes. Dentre estes compostos, o lapachol, uma naftoquinona natural, e alguns de seus derivados sintéticos como a α- e a β-lapachona, já foram associados à inibição de topoisomerases. Desta forma, o objetivo principal deste trabalho foi o de estudar computacionalmente a interação entre alguns compostos derivados de naftoquinonas e a enzima DNA TopoIB humana, utilizando as técnicas de docking vii molecular e simulações de dinâmica molecular. Os compostos aqui estudados foram analisados quanto ao sítio mais provável de interação com a enzima, por docking molecular. Utilizando a mesma metodologia, foi possível descartar a atuação dos 75 compostos avaliados como poisons. Em geral, os compostos aqui estudados indicam que derivados de naftoquinonas são interessantes para o desenvolvimento de drogas anticancerígenas e antibióticas.
Abstract: The DNA topoisomerases are a family of enzymes that play an important role in the replication processes and act in regulating the topology of the DNA by inserting a reversible break in one or both strands of DNA. The topoisomerases IB (TopoIB) produces breaks in the DNA chain and allows the rotation of the broken chain around the intact chain. The TopoIB conserves energy for breaking the phosphodiester bond, storing it in the form of covalent bonding that occurs between itself and the phosphate groups at the cleavage site. Then it uses this energy to restore the phosphodiester bond and seal the break. Some topoisomerases I can relax positive and negative DNA supercoils. These enzymes are potential targets for cytotoxic drugs. Some compounds have been described as capable of interfering with the activity of TopoI. These inhibitors, known as poisons, such as camptothecin and its derivatives, are effective anticancer drugs. Others, such as naphtoquinone derivatives are known as catalytic inhibitors that have been described as operating on topoi by different mechanisms. Among these compounds, lapachol, a natural naphtoquinone, and some of its synthetic derivatives such as α-and β-lapachone, have been associated with inhibition of ix topoisomerases. Thus, the main objective of this work was to study computationally the interaction between some naftokinone derived compounds and the human TopoIB DNA enzyme, using molecular docking and molecular dynamics simulations. The compounds studied here were analyzed for its most probable site of interaction with the enzyme by molecular docking. Using the same methodology, it was possible to dismiss the action of 75 compounds evaluated as poisons. In general, the compounds studied here suggest that naphtoquinone derivatives are interesting for the development of anticancer drugs and antibiotics.
keywords: Modelagem molecular
Topoisomerases
Naftoquinonas
Câncer
Título
Issue Date: 2012
Publisher: Instituto Oswaldo Cruz
Citation: OLIVEIRA, Aline Rossi de. Estudo computacional da interação de compostos naftoquinônicos e a enzima. Rio de Janeiro, 2012. 163 f. Tese (Doutorado em Biologia Computacional e Sistemas) – Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, 2012.
Date of defense: 2012-06-29
Place of defense: Rio de Janeiro
Department: Vice Direção de Ensino, Informação e Comunicação
Defense institution: Instituto Oswaldo Cruz
Program: Pós-Graduação em Biologia Computacional e Sistemas
Copyright: open access
Appears in Collections:IOC - PGBCS - Teses de Doutorado

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