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Title: Aplicação de descritores topológicos e modelos estatísticos para o descobrimento de potenciais antagonistas da integrina alfa4 beta1
Other Titles: Topological descriptors and statistical models applied to the discovery of potential alpha4 beta1 integrin antagonists
Advisor: Caffarena, Ernesto Raul
Members of the board: Junior, Floriano Paes Silva
Menezes, Marcio Argollo Ferreira de
Silva, Cosme Marcelo Furtado Passos da
Dávila, Alberto Martín Rivera
Cruz, Oswaldo Gonçalves
Authors: Silva, Gilberto Ferreira da
Coadvisor: Nobre, Aline Araujo
Affilliation: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Vice Direção de Ensino, Informação e Comunicação. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Abstract: Doenças autoimunes abrangem uma grande variedade de desordens inflamatórias, até hoje consideradas incuráveis, tais como Artrite Reumatoide, Asma, Colite Ulcerativa, Doença de Crohn, Esclerose Múltipla, Hepatite Autoimune, e outras. Elas são caracterizadas pelo acúmulo exagerado e desmotivado de leucócitos em alguns órgãos, atacando células sadias do próprio organismo, lesionando e destruindo tecidos importantes. As integrinas, receptores glicoproteínicos expressos na superfície dos leucócitos, têm papel importante nesse processo: elas modulam a adesão dos leucócitos através da interação com seus ligantes primários, VCAMs (Vascular Cell Adhesion Molecules), expressos no tecido afetado. A interação integrina/ligante é que viabiliza a migração do leucócito do vaso sanguíneo para o interior do tecido. Sendo assim, uma alternativa terapêutica promissora, ainda sob investigação, para essas doenças é a administração de antagonistas, moléculas que tenham afinidade pelas integrinas de modo a se ligar a elas preferencialmente aos ligantes primários, dessa maneira inibindo a passagem dos leucócitos para o sítio da inflamação. No caso de Artrite Reumatoide, Asma e Esclerose Múltipla, a integrina de maior importância é a α4β1, para a qual uma boa quantidade de antagonistas já foi identificada. Infelizmente, porém, por variados motivos, nenhuma dessas drogas tem viabilidade para aplicação a seres humanos. Um indicador quantitativo da capacidade, exibida por uma droga, de inibir determinado processo biológico ou bioquímico é o índice IC50, definido pelo FDA como "a concentração (dessa droga) requerida para a inibição de 50% do processo in vitro". A partir, pois, de uma lista, compilada da literatura, de moléculas com capacidade, já experimentalmente quantificada, de antagonismo à integrina α4β1, nós participamos da busca de novos antagonistas construindo e aplicando modelos estatísticos de estimativa do índice IC50 para novas moléculas. As ferramentas que usamos são oriundas da Topologia Molecular, um campo de pesquisas da Teoria dos Grafos em Química, que busca inferir quantitativamente características importantes das moléculas a partir da topologia (vértices, arestas, adjacências, etc.) de grafos correspondentes a essas moléculas.
Abstract: Autoimmune diseases cover a large variety of inflammatory disorders like Rheumatoid Arthritis, Asthma, Ulcerative Colitis, Crohn Disease, Multiple Sclerosis, Autoimmune Hepatitis, and others. To date, all them seem to be incurable. They are characterized by excessive and unnecessary accumulation of leukocytes in healthy organs, attacking the body's own healthy cells, injuring and destroying important tissues. Integrins, glycoprotein receptors expressed on the surface of leukocytes, play an important role in this process: they modulate leukocyte adhesion and migration from the blood vessel into the tissue through interaction with its ligands primary VCAMs (Vascular Cell Adhesion Molecules), expressed in the affected tissue. Thus, a promising alternative treatment for those diseases, still under investigation, is the administration of antagonists: molecules that bind to integrins with affinity comparable to that of their primary ligands, thereby inhibiting the migration of leukocytes to the site of inflammation. For rheumatoid arthritis, asthma and multiple sclerosis, the most important integrin is α4β1, for which several antagonists have been identified and published. Unfortunately, for various reasons, none of these drugs is feasible for application to humans; this way, the search for new antagonists is still active. A quantitative indicator of the ability of a drug to inhibit a biological or biochemical process is the IC50 index, defined by the FDA as "the concentration (of the drug) required for 50% inhibition of process in vitro". We perform participate in the search for new α4β1 antagonists by: starting with a list of antagonists compiled from the literature with their experimentally evaluated IC50 evaluated experimentally compiled from the literature, we build and apply statistical models to estimate the IC50 index for new molecules. We use tools derived from molecular topology, a research field of research of Chemical Graph Theory, which aims to infer quantitatively important characteristics of the molecules from the topology (vertices, edges, adjacencies , etc.) of the graphs corresponding to these molecules. 
keywords: Topologia molecular
Doença autoimune
Modelagem estatística
Antagonista
Integrina
Grafo
Analisador sintático
Issue Date: 2012
Publisher: Instituto Oswaldo Cruz
Citation: SILVA, Gilberto Ferreira da. Aplicação de descritores topológicos e modelos estatísticos para o descobrimento de potenciais antagonistas da integrina alfa4 beta1. Rio de Janeiro, 2012. 183 f. Tese (Doutorado em Biologia Computacional e Sistemas) – Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, 2012.
Date of defense: 2012-12-19
Place of defense: Rio de Janeiro
Department: Pós-Graduação em Biologia Computacional e Sistemas
Defense institution: Instituto Oswaldo Cruz
Program: Programa Pós-Graduação em Biologia Computacional e Sistemas
Copyright: open access
Appears in Collections:IOC - PGBCS - Teses de Doutorado

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