Please use this identifier to cite or link to this item:
https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/70314
SELF AND PARASITE-DERIVED PEPTIDES SELECTED UPON DERAA-BEARING HLA-DRB1 ALLELES ACTIVATE CD4+ T CELLS FROM CHAGAS CARDIOMYOPATHY PATIENTS AND ARE ASSOCIATED WITH VENTRICULAR DYSFUNCTION
Author
Souza-Silva, Thaiany G.
Neves, Eula G. A.
Carvalho, Andrea Teixeira de
Figueiredo, Amanda Braga
Morais, Katia Luciano Pereira
Apostólico, Juliana
Rodrigues, Hélcio
Kalil, Jorge
Juliano, Maria Aparecida
Juliano, Luiz
Araújo, Silvana Silva
Pantaleao, Alexandre Negrão
Mutarelli, Antônio
Nunes, Maria Carmo Pereira
Gollob, Kenneth J.
Dutra, Walderez Ornelas
Neves, Eula G. A.
Carvalho, Andrea Teixeira de
Figueiredo, Amanda Braga
Morais, Katia Luciano Pereira
Apostólico, Juliana
Rodrigues, Hélcio
Kalil, Jorge
Juliano, Maria Aparecida
Juliano, Luiz
Araújo, Silvana Silva
Pantaleao, Alexandre Negrão
Mutarelli, Antônio
Nunes, Maria Carmo Pereira
Gollob, Kenneth J.
Dutra, Walderez Ornelas
Affilliation
Universidade Federal de Minas Gerais. Instituto de Ciências Biológicas. Departamento de Morfologia. Laboratório Biologia das Interações Celulares. Belo Horizonte, MG, Brasil.
Universidade Federal de Minas Gerais. Instituto de Ciências Biológicas. Departamento de Morfologia. Laboratório Biologia das Interações Celulares. Belo Horizonte, MG, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto René Rachou. Belo Horizonte, MG, Brasil.
Hospital Israelita Albert Einstein. Centro de Pesquisa em Imuno-Oncologia.São Paulo, SP, Brasil.
Hospital Israelita Albert Einstein. Centro de Pesquisa em Imuno-Oncologia.São Paulo, SP, Brasil.
Hospital Israelita Albert Einstein. Centro de Pesquisa em Imuno-Oncologia.São Paulo, SP, Brasil.
Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina. Instituto do Coração. Laboratório de Imunologia. São Paulo, SP, Brasil.
Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina. Instituto do Coração. Laboratório de Imunologia. São Paulo, SP, Brasil.
Universidade Federal de São Paulo. Escola Paulista de Medicina. Departamento de Biofísica. São Paulo, SP, Brasil.
Universidade Federal de São Paulo. Escola Paulista de Medicina. Departamento de Biofísica. São Paulo, SP, Brasil.
Universidade Federal de Minas Gerais. Faculdade de Medicina. Departamento de Clínica Médica. Belo Horizonte, MG, Brasil.
Universidade Federal de Minas Gerais. Faculdade de Medicina. Departamento de Clínica Médica. Belo Horizonte, MG, Brasil.
Universidade Federal de Minas Gerais. Faculdade de Medicina. Departamento de Clínica Médica. Belo Horizonte, MG, Brasil.
Universidade Federal de Minas Gerais. Faculdade de Medicina. Departamento de Clínica Médica. Belo Horizonte, MG, Brasil.
Hospital Israelita Albert Einstein. Centro de Pesquisa em Imuno-Oncologia.São Paulo, SP, Brasil. / Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Doenças Tropicais. Belo Horizonte, MG, Brasil.
Universidade Federal de Minas Gerais. Instituto de Ciências Biológicas. Departamento de Morfologia. Laboratório Biologia das Interações Celulares. Belo Horizonte, MG, Brasil. / Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Doenças Tropicais. Belo Horizonte, MG, Brasil.
Universidade Federal de Minas Gerais. Instituto de Ciências Biológicas. Departamento de Morfologia. Laboratório Biologia das Interações Celulares. Belo Horizonte, MG, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto René Rachou. Belo Horizonte, MG, Brasil.
Hospital Israelita Albert Einstein. Centro de Pesquisa em Imuno-Oncologia.São Paulo, SP, Brasil.
Hospital Israelita Albert Einstein. Centro de Pesquisa em Imuno-Oncologia.São Paulo, SP, Brasil.
Hospital Israelita Albert Einstein. Centro de Pesquisa em Imuno-Oncologia.São Paulo, SP, Brasil.
Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina. Instituto do Coração. Laboratório de Imunologia. São Paulo, SP, Brasil.
Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina. Instituto do Coração. Laboratório de Imunologia. São Paulo, SP, Brasil.
Universidade Federal de São Paulo. Escola Paulista de Medicina. Departamento de Biofísica. São Paulo, SP, Brasil.
Universidade Federal de São Paulo. Escola Paulista de Medicina. Departamento de Biofísica. São Paulo, SP, Brasil.
Universidade Federal de Minas Gerais. Faculdade de Medicina. Departamento de Clínica Médica. Belo Horizonte, MG, Brasil.
Universidade Federal de Minas Gerais. Faculdade de Medicina. Departamento de Clínica Médica. Belo Horizonte, MG, Brasil.
Universidade Federal de Minas Gerais. Faculdade de Medicina. Departamento de Clínica Médica. Belo Horizonte, MG, Brasil.
Universidade Federal de Minas Gerais. Faculdade de Medicina. Departamento de Clínica Médica. Belo Horizonte, MG, Brasil.
Hospital Israelita Albert Einstein. Centro de Pesquisa em Imuno-Oncologia.São Paulo, SP, Brasil. / Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Doenças Tropicais. Belo Horizonte, MG, Brasil.
Universidade Federal de Minas Gerais. Instituto de Ciências Biológicas. Departamento de Morfologia. Laboratório Biologia das Interações Celulares. Belo Horizonte, MG, Brasil. / Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Doenças Tropicais. Belo Horizonte, MG, Brasil.
Abstract
Introduction: Human infection with the protozoan Trypanosoma cruzi causes Chagas disease, which may lead to a deadly dilated cardiomyopathy resulting from T-cell-mediated inflammation. We found that specific HLA-DRB1 alleles (*0103, *0402, *1301, and *1302) that display the DERAA motif are linked to this severe clinical manifestation of Chagas disease.
Methods: We employed computational analysis, in vitro functional assays, and single-cell RNA sequencing to determine the response of CD4+ T cells from indeterminate (IND) and cardiac (CCC) Chagas patients to peptides selected on DERAA-bearing alleles.
Results: We observed that these alleles display binding affinity towards host-derived peptides with sequence similarity to parasite-derived proteins. These peptides can activate and induce proliferation of CD4+ T-cells from CCC, but not IND. Importantly, the magnitude of this response correlated with the severity of ventricular dysfunction and increased production of soluble factors associated with myocardial fibrosis. Analysis of differentially expressed genes (DEGs) in activated CD4+ T-cells from individuals with the DERAA-DRB1 alleles demonstrated a high expression of cytotoxic, chemotactic and proapoptotic genes, linking these cells with pathogenic functions. Finally, we observed the upregulation of genes that code for the host proteins that contain the potentially pathogenic peptides in the cardiac tissue of CCC, suggesting their involvement in cardiomyopathy.
Discussion: Our findings highlight the ability of CD4+ T-cells from CCC patients to recognize and react to foreign and self-peptides, thereby emphasizing the importance of HLA-DRB1 alleles in the presentation of potentially pathogenic antigens and in the amplification of CCC pathology.
Share