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Title: Bases regulatórias para a avaliação da segurança de medicamentos oncológicos à base de nanotecnologia
Other Titles: Regulatory basis for the safety assessment of oncology drugs to nanotechnology -based
Advisor: Rocha, Helvécio Vinícius Antunes
Members of the board: Rocha, Helvécio Vinícius Antunes
Costa, Jorge Carlos Santos da
Delgado, Isabella Fernandes
Sampaio, André Luiz Franco
Authors: Tobler, Juliana Palermo
Coadvisor: Rodrigues, Sandra Aurora Chavez Perez
Affilliation: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos/Farmanguinhos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Abstract: A nanotecnologia é uma tecnologia transdisciplinar que está sendo desenvolvida e aplicada em diversas áreas, dentre as quais cabe ressaltar a da saúde, principalmente no que tange à terapêutica e ao diagnóstico. Na oncologia os tratamentos são muito prolongados, a necessidade de exames de imagem é frequente, as doses administradas dos tratamentos são muito elevadas e a toxicidade para o paciente é, muitas vezes, o fator limitante da terapia. Com os avanços da nanotecnologia, espera-se que essas deficiências sejam resolvidas ou, pelo menos, amenizadas, tendo em vista algumas características especiais destes materiais. Entretanto, ainda não se tem clara a relação entre essas características e seus efeitos toxicológicos. Por isso, é necessário entender se os requisitos regulatórios, em termos de avaliação toxicológica, para registro de um medicamento com base em nanotecnologia, são capazes de identificar os possíveis riscos advindos desta nova tecnologia. Esse trabalho teve por objetivo comparar a abordagem regulatória da EMA, FDA e ANVISA com relação à avaliação de nanomedicamentos em comparação com medicamentos convencionais. Para isso, foi analisado o perfil toxicológico do DOXIL® em relação a doxorrubicina convencional. Esse medicamento foi escolhido para ser analisado por ser o primeiro lipossoma aprovado pelo FDA, em 1995, e pela importância da doxorrubicina no tratamento oncológico. Foram analisadas as possíveis deficiências dos testes requeridos pelas agências reguladoras e quando possível foi sugerido procedimentos para sua melhoria. Ainda nesse sentido, foi destacada a importância do compartilhamento de experiência sobre a regulamentação da nanomedicina entre os países e, mais especificamente, seu potencial para impulsionar o desenvolvimento dessa área no Brasil. Pode-se concluir que os testes toxicológicos preconizados atualmente pelas agências reguladoras dos Estados Unidos da América, União Europeia e no Brasil, apesar de estarem alinhados, não são específicos para a avaliação de nanomedicamentos. Em base às informações disponíveis, não se pode garantir que os dados gerados pela bateria de testes solicitada sejam confiáveis para o estabelecimento de uma relação risco/benefício robusta para os nanomedicamentos. Além disso, foram demonstradas muitas das limitações desses testes e algumas sugestões de melhorias para a condução dos mesmos. Ainda nesse sentido, foi ressaltada a importância da caracterização bio-físico-química de cada nanomedicamento submetido às análises. Com relação à bateria de testes toxicológicos solicitada para a avaliação do DOXIL®, pode-se concluir que seu perfil de segurança não pode ser adequadamente estabelecido pelos testes realizados. Entretanto, os dados de pós-comercialização demonstraram que seu perfil de toxicidade está bem estabelecido e que manteve alinhamento com os resultados obtidos durante o seu desenvolvimento. Não se pode, entretanto, extrapolar este mesmo comportamento para outros casos, os quais deverão seguir normativas atualizadas. À luz dessas diferenças e limitações, este estudo traz à discussão os esforços para entender melhor a aplicabilidade dos requisitos atuais de avaliação toxicológica para aprovação de nanomedicamentos e visa contribuir com a ANVISA para a implementação de um programa de avaliação toxicológica robusto para garantir o desenvolvimento seguro da nanomedicina.
Abstract: Nanotechnology is a transdisciplinary technology which is under developement and is being applied in various fields, among those it is worth highlighted in health, especially with regard to the therapy and diagnosis. Oncologic treatments are very long and expensive, the need for imaging studies is frequent, treatment doses are very high and toxicity is often the limiting therapy factor for patients. The advances in nanotechnology bring a promise expectation to overcome these deficiencies and even mitigate it, taking into consideration some particular characteristics of these materials. However, there is still no clear relationship between these characteristics and their toxicological effects and more studies on this field need to be done in order to validate this as an efficient therapy alternative for those patients. Therefore, it is necessary to understand if the current regulatory requirements in terms of toxicological assessment for registration of a drug based on nanotechnology are able to identify the possible risks arising from this new technology. This study aimed to compare the regulatory approach of the EMA, FDA and ANVISA regarding the evaluation of nanodrugs compared with conventional medicines. For this, the toxicological profile of DOXIL® compared to conventional doxorubicin were reviewed. This product was chosen to be analyzed by being the first liposome approved by FDA in 1995, and the importance of doxorubicin in cancer treatment. Possible shortcomings of the tests required by regulatory agencies and possible suggested procedures for improvement were analyzed. Also in this sense, was highlighted the importance of sharing experience on nanomedicine regulation across countries, and more specifically, its potential to boost the development of this area in Brazil. It was concluded that toxicological tests currently recommended by regulatory agencies in the United States, European Union and Brazil, although they are aligned, are not specific to the assessment of nanodrugs. Based on the available information, it cannot guarantee the reliability of the data generated through the battery of tests required for establishing a robust risk / benefit ratio for nanodrugs. Moreover, were demonstrated many of the limitations of these tests and some suggestions for improvement on the conduction of such investigations. Also in this sense, was highlighted the importance of biophysicochemical characterization of each nanomedicine subjected to analysis. It could be concluded that the DOXIL® safety profile were not adequately represented by the toxicological tests performed for regulatory approval. However, the post-marketing data sustain that its toxicity profile is well established and maintained in alignment with the results obtained during its development. Notwithstanding, it is not possible to extrapolate the same behavior for other cases, which should follow new standards. In light of these discrepancies and limitations, this study brings to discussion the efforts to understand better the applicability of current toxicological assessment requirements for nanomedicines approval and aims to contribute with ANVISA to implement a robust toxicological assessment program to guarantee the safe development of nanomedice.
Keywords: Nanomedicine
Safety
Toxicology
Regulation
ANVISA
keywords: Nanomedicina
Segurança
Toxicologia
Regulamentação
ANVISA
DeCS: Nanomedicina
Toxicologia
Controles Formais da Sociedade
Issue Date: 2014
Citation: TOBLER, Juliana Palermo. Bases regulatórias para a avaliação da segurança de medicamentos oncológicos à base de nanotecnologia. 2014. xvi, 126 f. Dissertação (Mestrado em Gestão, Pesquisa e Desenvolvimento na Indústria Farmacêutica) - Instituto de Tecnologia em Fármacos/Farmanguinhos, Rio de Janeiro, 2014.
Date of defense: 2014-08-28
Place of defense: Rio de Janeiro/RJ
Department: Instituto de Tecnologia em Fármacos
Defense institution: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos/Farmanguinhos
Program: Pós-graduação em Gestão, Pesquisa e Desenvolvimento na Indústria Farmacêutica
Copyright: open access
Appears in Collections:Farmanguinhos - Dissertações de Mestrado

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